正因為HA是由宿主細胞的蛋白酶作用下裂解的，所以不同宿主細胞因具有或不具有裂解HA的蛋白酶而對HA的裂解能力有差別。在宿主動物體內(nèi)，裂解蛋白酶的分布顯然是流感病毒的組織親嗜性和致病性的主要決定因素。研究表明，一些外源性*特異蛋白內(nèi)切酶也能將HA切割成HAl和HA2，從而使一些非感染性病毒感染性增強，如*、纖維蛋白溶酶、精頭蟲粒蛋白酶及一些細菌蛋白酶都能切割HA，*分泌的一種蛋白酶也能裂解HA。有人用小鼠做試驗，發(fā)現(xiàn)當(dāng)流感病毒與*同時感染時，可引起嚴(yán)重的發(fā)病。肺臟中流感病毒滴度明顯升高，肺臟大面積病毒，而使用蛋白酶抑制劑，可避免這種混合感染引起的肺炎。由于*是雞體內(nèi)的常在菌，如果感染禽流感病毒后，由于機體免疫抑制等原因而繼發(fā)葡萄球菌病會使病情加重。
裂解非致病性病毒的蛋白酶僅位于少數(shù)幾個類型的組織和細胞中，因此這些病毒一般只引起局部感染，如哺乳動物的呼吸道、野鳥的腸道。而裂解高致病性病毒的蛋白酶在宿主體內(nèi)無處不存，因而能引起宿主動物的全身感染。這樣，有兩類蛋白酶裂解HA：一類是能裂解在裂解位點上只有一個精氨基的無毒力型HA的蛋白酶；還有一類是裂解在裂解位點上有多個堿性氨基酸有毒力型HA的蛋白酶。
這些裂解蛋白酶常被稱為類*。在細胞培養(yǎng)中，通過增加外源性蛋白酶（如*），無毒力禽流感病毒和哺乳動物的流感病毒（除馬H7N7病毒）都能進行復(fù)制。對于一些病毒[如人WSN（H1N1）），血纖維蛋白溶酶也能裂解它的HA。它的機理是NA分子結(jié)合血纖維蛋白溶酶的前體血纖維蛋白溶酶原，因而增加了該蛋白酶的濃度。因為血纖維蛋白酶原到處存在，病毒就能很容易利用該酶在各種器官中進行HA的裂解。因此，NA結(jié)合血纖維蛋白溶酶原的能力也是流感病毒毒力的一個決定因素。
所有的禽流感病毒都能在雞胚中復(fù)制。雞胚尿囊液中的蛋白酶類似*Xa（*原之一），能裂解禽流感病毒的HA，使病毒在體外復(fù)制。一種由大鼠和小鼠的氣管上皮細胞中Clara細胞分泌酶--tryptase也能裂解HA。
第二類蛋白酶僅能裂解在裂解位點上有多個堿性氨基酸的毒力型HA，它們在宿主體內(nèi)到處存在。這類酶是鈣依賴性并有一個*pH值環(huán)境。如furin，它是*個被發(fā)現(xiàn)的對有毒力的禽源病毒HA有裂解性的酶，它能識別B-X-B-R。另一種類枯草桿菌蛋白酶PC6也能裂解禽流感病毒。
