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酵母菌上發(fā)現人類致病基因

點擊次數:249 發(fā)布時間:2010-11-8

據《紐約時報》報道,科學家們努力尋找一種能夠控制血管生長的藥物,從而殺死腫瘤細胞,但通過對基因的進一步探索,居然發(fā)現控制血管生長的基因來自于酵母菌,而并非動物。更加讓科學家震驚的是,有大量與人類疾病密切相關的基因,卻出現在與人關系zui遠的物種體內。

愛德華 馬科特(Edward  M.  Marcotte)正在尋找一種藥物,能夠阻止血管生長從而殺死腫瘤細胞。zui近他和他德克薩斯大學的同事們發(fā)現了一些很好的靶目標――五種控制人類血管生長*的基因。現在他們在尋找可以阻止這些基因表達的藥物。奇怪的是馬科特博士不是在人類基因組內發(fā)現的這些新基因,也是不在實驗鼠身上,甚至不是在果蠅身上。這些新基因是在酵母菌體內找到的。

“從表面看來,這簡直是太*了。”馬科特博士說。畢竟這些單細胞真菌不需要制造血管。它們甚至根本就沒有血液。原來,在酵母菌中,這五種基因聚合在一起,共同完成一個和產生血管互不相關的工作――修復細胞壁。

更加*的是,馬科特博士和他的同事們已經發(fā)現了數百種其它基因,它們雖然是在和人類關系很遠的物種體內找到的,卻和人類疾病密切相關。例如,他們在植物體內發(fā)現了耳聾相關基因;在線蟲類動物身上發(fā)現了乳腺癌相關基因。他們研究成果zui近發(fā)表在《美國國家*學報》上。

這些科學家們利用了我們演化*的特性。在我們的變形蟲樣的祖先體內基因的集群已經聚合在一起完成修建細胞壁和其它生命活動所必需的基本任務。十億年后的今天,很多這些基因仍然在一起工作,只不過在不同的生物體內完成著不同的任務。

此類的研究給達爾文的物種起源演化觀點提供了新的轉折。在19世紀中葉,解剖學家們著迷于不同物種性狀的潛在的相似性――比如蝙蝠的翅膀和人類的手具有相似的結構。達爾文主張這種相似性是因為它們來自于同一家族譜系――我們稱之為同源性。蝙蝠和人類具有共同的祖先,所以他們共同繼承了具有五個手指的四肢。

差不多150年的研究已經充分證明了達爾文的深刻見解。舉例來說,古生物學家已經發(fā)現大量過渡性化石,解決了許多模糊不清的同源性問題。其中一個例證就是鯨魚和海豚的氣孔和人類的鼻孔之間?;C據顯示了鯨類祖先的鼻孔是怎樣從鼻子末端演變到頭部上方的。

上世紀50年代,對同源性的研究進入一個全新時代??茖W家開始發(fā)現了蛋白質結構的相似性。例如,不同的物種具有不同形式的血紅素。每種形式適用于一種特別的生命樣式,但是它們卻是從同一個祖先分子演變而來的。

當科學家開始測序DNA序列時候,他們同樣發(fā)現了基因之間的同源性。代代相傳的過程中,基因有時獲得意外的副本。每個副本都會有特定的突變。但是他們的序列仍然保持足夠的相似性,顯示他們具有共同的來源。一個像手臂這樣的性狀是由許多基因編碼互相協(xié)作而成。許多基因產生的蛋白質聯(lián)合起來共同起作用。還有另外一種情況,一種基因編碼蛋白質的開關受到另一種基因控制。

研究結果顯示這些基因集群――有時被稱作基因模塊,一起保持合作經歷了數百萬年的歷程。但是他們在不同物種中針對各自*的方式進行了重新組裝,對新的信號作出反應,幫助建立新的性狀。

威斯康星大學的肖恩 卡羅爾(Sean  B.Carroll)和芝加哥大學的尼爾 舒賓(Neil Shubin)還有哈佛醫(yī)學院的哈里夫 塔賓(Cliff  Tabin)在1997年聯(lián)合發(fā)表了一篇很有影響力的論文,其中他們?yōu)檫@些“借用”的基因模塊創(chuàng)造了一個新學術名詞――“深同源性”。

從那時起,科學家對許多深同源性的例子進行了更為詳細的研究。卡羅爾博士和他的同事zui近通過重組基因模塊發(fā)現了果蠅翅膀上的斑點是如何演化而來的。一種小型果蠅變種翅膀上長有16個*的斑點圖案。卡羅爾發(fā)現控制這些斑點分布的基因同許多果蠅體內控制翅膀紋理和感覺器官的是同一組基因。這些模塊被果蠅借用來布置斑點。

我們的眼睛同樣是深同源性的產物。水母的感光器官看起來與我們的眼睛*不同,但是,它們都是由相同的基因模塊產生的感光分子。

科學家還發(fā)現我們的神經系統(tǒng)與某些單細胞生物有著更深度的同源性。神經元細胞依靠突觸形成連接相互。神經元細胞利用一套基因網絡建立一個完整的支架系統(tǒng)來支撐突觸。今年2月法國國家科學研究中心的亞歷山大?阿烈(Alexandre  Alié)和邁克爾 曼努艾爾(Michael  Manuel)報道在一種叫做領鞭蟲的單細胞動物體內發(fā)現了13個這種支架系統(tǒng)基因。

沒有人確切地知道這些神經元細胞基因對領鞭蟲有什么作用??梢源_定的一點是它們不會被用來建立神經元突觸支架。

直到現在,科學家們只是偶然發(fā)現深同源性的例子。馬科特博士想知道是否有可能加快發(fā)現的進程。他推斷,深同源性的證據可能已經躺在科學文獻里等待我們去發(fā)現――具體來說,科學家為弄清各種各樣的基因如何在物種體內運作已經做了成千上萬的研究工作,深同源性的證據可能就在這些研究中。

科學家已經可以識別數千種人類基因,如果它們發(fā)生突變,就會導致人體患病。另外的研究人員也系統(tǒng)地誘變了6600個酵母菌基因,并觀察了這些變異酵母菌在不同條件下如何生存發(fā)展的。馬科特博士推測如果能夠解析這兩組數據,他就可能發(fā)現一些基因模塊,雖然起著各自不同的作用,卻能共同分布在關系較遠的物種體內。

馬科特博士和他的同事建立了一個數據庫,其中包括了1923個與人類疾病相關基因。在此基礎上他們又添加了來自于小鼠、酵母菌和線蟲類動物的10000個性狀相關基因。然后,科學家們就開始尋找不同物種內產生不同性狀的相關基因。于是,他們發(fā)現了文章開頭提到的五個幫助建造血管的基因與酵母菌中的五個修復細胞壁的基因密切相關。

在發(fā)現這些共享基因后,馬科特又取得了新的進展。他們在數據庫內一共找到了67個酵母修復細胞基因。如果酵母菌和人類繼承了一個共同祖先的基因模塊,我們就可以利用酵母的其它相關基因版本來建造血管。

科學家研究了其它62種細胞壁修復基因。為此,他們在青蛙體內建立了相關基因版本,并且觀察每一個基因在青蛙胚胎發(fā)育中是如何表現的。他們從中發(fā)現了另外5個基因同樣可以產生蛋白質,發(fā)育生成血管。為了找到這些蛋白質對生成血管的重要性,他們逐個關閉編碼這些蛋白質的基因,觀察青蛙胚胎如何發(fā)育。

德克薩斯大學的發(fā)育生物學家約翰 沃靈福德(John  Wallingford)是本項研究的合作者,他說:“我們zui終發(fā)現了嚴重的血管缺陷。”馬科特猜想人類與關系更遠的植物是否也會有共同的基因模塊。他和同事們擴展了他們的數據庫,加入了擬南芥(Arabidopsis  thaliana)22921個性狀相關基因。

令人吃驚的是科學家們發(fā)現了48個人類和植物共有基因模塊。  “當時實驗室大廳里一片尖叫。”  馬科特博士回憶說。

通過進一步研究,科學家挑選出一種奇特的人類與植物共有基因模塊。這些基因與人體一種罕見遺傳疾病瓦登伯格綜合癥有關。它是由胚胎神經嵴細胞紊亂導致的。通常情況下,神經峭細胞在胚胎內延伸,沿著背部形成一條帶狀分布。然后他們發(fā)育形成神經細胞、色素生成細胞和一部分顱骨。瓦登伯格綜合癥患者的癥狀分散在由神經峭細胞發(fā)育生成的身體各個部分中。他們包括耳聾、瞳距過寬、前額有白發(fā)還有面部白斑等。

科學家發(fā)現兩種瓦登伯格綜合癥相關基因與擬南芥的重力感應基因相匹配。如果這些基因發(fā)生變異,植物就不能豎直向上生長了。馬科特和他們同事在他們的數據庫內又找到3種擬南芥的重力感應基因。他們決定測試這三個基因是否也會在瓦登伯格綜合癥中起作用。

他們發(fā)現其中一個植物基因在青蛙的胚胎神經峭細胞中能夠發(fā)揮作用。當他們關閉神經峭中的這個基因的時候,胚胎就發(fā)生了畸形??_爾博士認為這項新工作是早期研究發(fā)展的必然結果。“深同源性正在受到此類研究的推動,這讓我們倍感欣慰。”他說。

“這是一種找出人類致病基因非常有效的方法,”加利福尼亞大學戴維斯分校的大衛(wèi) 布萊基斯科(David  Platchetzski)表示,他沒有參與此項研究,“這可以讓我們更快地向前發(fā)展。”

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