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酵母菌上發(fā)現(xiàn)人類致病基因
點擊次數(shù):250 發(fā)布時間:2010-11-8
據(jù)《紐約時報》報道,科學(xué)家們努力尋找一種能夠控制血管生長的藥物,從而殺死腫瘤細胞,但通過對基因的進一步探索,居然發(fā)現(xiàn)控制血管生長的基因來自于酵母菌,而并非動物。更加讓科學(xué)家震驚的是,有大量與人類疾病密切相關(guān)的基因,卻出現(xiàn)在與人關(guān)系zui遠的物種體內(nèi)。
愛德華 馬科特(Edward M. Marcotte)正在尋找一種藥物,能夠阻止血管生長從而殺死腫瘤細胞。zui近他和他德克薩斯大學(xué)的同事們發(fā)現(xiàn)了一些很好的靶目標――五種控制人類血管生長*的基因?,F(xiàn)在他們在尋找可以阻止這些基因表達的藥物。奇怪的是馬科特博士不是在人類基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)的這些新基因,也是不在實驗鼠身上,甚至不是在果蠅身上。這些新基因是在酵母菌體內(nèi)找到的。
“從表面看來,這簡直是太*了。”馬科特博士說。畢竟這些單細胞真菌不需要制造血管。它們甚至根本就沒有血液。原來,在酵母菌中,這五種基因聚合在一起,共同完成一個和產(chǎn)生血管互不相關(guān)的工作――修復(fù)細胞壁。
更加*的是,馬科特博士和他的同事們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種其它基因,它們雖然是在和人類關(guān)系很遠的物種體內(nèi)找到的,卻和人類疾病密切相關(guān)。例如,他們在植物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了耳聾相關(guān)基因;在線蟲類動物身上發(fā)現(xiàn)了乳腺癌相關(guān)基因。他們研究成果zui近發(fā)表在《美國國家*學(xué)報》上。
這些科學(xué)家們利用了我們演化*的特性。在我們的變形蟲樣的祖先體內(nèi)基因的集群已經(jīng)聚合在一起完成修建細胞壁和其它生命活動所必需的基本任務(wù)。十億年后的今天,很多這些基因仍然在一起工作,只不過在不同的生物體內(nèi)完成著不同的任務(wù)。
此類的研究給達爾文的物種起源演化觀點提供了新的轉(zhuǎn)折。在19世紀中葉,解剖學(xué)家們著迷于不同物種性狀的潛在的相似性――比如蝙蝠的翅膀和人類的手具有相似的結(jié)構(gòu)。達爾文主張這種相似性是因為它們來自于同一家族譜系――我們稱之為同源性。蝙蝠和人類具有共同的祖先,所以他們共同繼承了具有五個手指的四肢。
差不多150年的研究已經(jīng)充分證明了達爾文的深刻見解。舉例來說,古生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量過渡性化石,解決了許多模糊不清的同源性問題。其中一個例證就是鯨魚和海豚的氣孔和人類的鼻孔之間?;C據(jù)顯示了鯨類祖先的鼻孔是怎樣從鼻子末端演變到頭部上方的。
上世紀50年代,對同源性的研究進入一個全新時代??茖W(xué)家開始發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的相似性。例如,不同的物種具有不同形式的血紅素。每種形式適用于一種特別的生命樣式,但是它們卻是從同一個祖先分子演變而來的。
當科學(xué)家開始測序DNA序列時候,他們同樣發(fā)現(xiàn)了基因之間的同源性。代代相傳的過程中,基因有時獲得意外的副本。每個副本都會有特定的突變。但是他們的序列仍然保持足夠的相似性,顯示他們具有共同的來源。一個像手臂這樣的性狀是由許多基因編碼互相協(xié)作而成。許多基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)聯(lián)合起來共同起作用。還有另外一種情況,一種基因編碼蛋白質(zhì)的開關(guān)受到另一種基因控制。
研究結(jié)果顯示這些基因集群――有時被稱作基因模塊,一起保持合作經(jīng)歷了數(shù)百萬年的歷程。但是他們在不同物種中針對各自*的方式進行了重新組裝,對新的信號作出反應(yīng),幫助建立新的性狀。
威斯康星大學(xué)的肖恩 卡羅爾(Sean B.Carroll)和芝加哥大學(xué)的尼爾 舒賓(Neil Shubin)還有哈佛醫(yī)學(xué)院的哈里夫 塔賓(Cliff Tabin)在1997年聯(lián)合發(fā)表了一篇很有影響力的論文,其中他們?yōu)檫@些“借用”的基因模塊創(chuàng)造了一個新學(xué)術(shù)名詞――“深同源性”。
從那時起,科學(xué)家對許多深同源性的例子進行了更為詳細的研究??_爾博士和他的同事zui近通過重組基因模塊發(fā)現(xiàn)了果蠅翅膀上的斑點是如何演化而來的。一種小型果蠅變種翅膀上長有16個*的斑點圖案??_爾發(fā)現(xiàn)控制這些斑點分布的基因同許多果蠅體內(nèi)控制翅膀紋理和感覺器官的是同一組基因。這些模塊被果蠅借用來布置斑點。
我們的眼睛同樣是深同源性的產(chǎn)物。水母的感光器官看起來與我們的眼睛*不同,但是,它們都是由相同的基因模塊產(chǎn)生的感光分子。
科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)我們的神經(jīng)系統(tǒng)與某些單細胞生物有著更深度的同源性。神經(jīng)元細胞依靠突觸形成連接相互。神經(jīng)元細胞利用一套基因網(wǎng)絡(luò)建立一個完整的支架系統(tǒng)來支撐突觸。今年2月法國國家科學(xué)研究中心的亞歷山大?阿烈(Alexandre Alié)和邁克爾 曼努艾爾(Michael Manuel)報道在一種叫做領(lǐng)鞭蟲的單細胞動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了13個這種支架系統(tǒng)基因。
沒有人確切地知道這些神經(jīng)元細胞基因?qū)︻I(lǐng)鞭蟲有什么作用??梢源_定的一點是它們不會被用來建立神經(jīng)元突觸支架。
直到現(xiàn)在,科學(xué)家們只是偶然發(fā)現(xiàn)深同源性的例子。馬科特博士想知道是否有可能加快發(fā)現(xiàn)的進程。他推斷,深同源性的證據(jù)可能已經(jīng)躺在科學(xué)文獻里等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)――具體來說,科學(xué)家為弄清各種各樣的基因如何在物種體內(nèi)運作已經(jīng)做了成千上萬的研究工作,深同源性的證據(jù)可能就在這些研究中。
科學(xué)家已經(jīng)可以識別數(shù)千種人類基因,如果它們發(fā)生突變,就會導(dǎo)致人體患病。另外的研究人員也系統(tǒng)地誘變了6600個酵母菌基因,并觀察了這些變異酵母菌在不同條件下如何生存發(fā)展的。馬科特博士推測如果能夠解析這兩組數(shù)據(jù),他就可能發(fā)現(xiàn)一些基因模塊,雖然起著各自不同的作用,卻能共同分布在關(guān)系較遠的物種體內(nèi)。
馬科特博士和他的同事建立了一個數(shù)據(jù)庫,其中包括了1923個與人類疾病相關(guān)基因。在此基礎(chǔ)上他們又添加了來自于小鼠、酵母菌和線蟲類動物的10000個性狀相關(guān)基因。然后,科學(xué)家們就開始尋找不同物種內(nèi)產(chǎn)生不同性狀的相關(guān)基因。于是,他們發(fā)現(xiàn)了文章開頭提到的五個幫助建造血管的基因與酵母菌中的五個修復(fù)細胞壁的基因密切相關(guān)。
在發(fā)現(xiàn)這些共享基因后,馬科特又取得了新的進展。他們在數(shù)據(jù)庫內(nèi)一共找到了67個酵母修復(fù)細胞基因。如果酵母菌和人類繼承了一個共同祖先的基因模塊,我們就可以利用酵母的其它相關(guān)基因版本來建造血管。
科學(xué)家研究了其它62種細胞壁修復(fù)基因。為此,他們在青蛙體內(nèi)建立了相關(guān)基因版本,并且觀察每一個基因在青蛙胚胎發(fā)育中是如何表現(xiàn)的。他們從中發(fā)現(xiàn)了另外5個基因同樣可以產(chǎn)生蛋白質(zhì),發(fā)育生成血管。為了找到這些蛋白質(zhì)對生成血管的重要性,他們逐個關(guān)閉編碼這些蛋白質(zhì)的基因,觀察青蛙胚胎如何發(fā)育。
德克薩斯大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家約翰 沃靈福德(John Wallingford)是本項研究的合作者,他說:“我們zui終發(fā)現(xiàn)了嚴重的血管缺陷。”馬科特猜想人類與關(guān)系更遠的植物是否也會有共同的基因模塊。他和同事們擴展了他們的數(shù)據(jù)庫,加入了擬南芥(Arabidopsis thaliana)22921個性狀相關(guān)基因。
令人吃驚的是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了48個人類和植物共有基因模塊。 “當時實驗室大廳里一片尖叫。” 馬科特博士回憶說。
通過進一步研究,科學(xué)家挑選出一種奇特的人類與植物共有基因模塊。這些基因與人體一種罕見遺傳疾病瓦登伯格綜合癥有關(guān)。它是由胚胎神經(jīng)嵴細胞紊亂導(dǎo)致的。通常情況下,神經(jīng)峭細胞在胚胎內(nèi)延伸,沿著背部形成一條帶狀分布。然后他們發(fā)育形成神經(jīng)細胞、色素生成細胞和一部分顱骨。瓦登伯格綜合癥患者的癥狀分散在由神經(jīng)峭細胞發(fā)育生成的身體各個部分中。他們包括耳聾、瞳距過寬、前額有白發(fā)還有面部白斑等。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兩種瓦登伯格綜合癥相關(guān)基因與擬南芥的重力感應(yīng)基因相匹配。如果這些基因發(fā)生變異,植物就不能豎直向上生長了。馬科特和他們同事在他們的數(shù)據(jù)庫內(nèi)又找到3種擬南芥的重力感應(yīng)基因。他們決定測試這三個基因是否也會在瓦登伯格綜合癥中起作用。
他們發(fā)現(xiàn)其中一個植物基因在青蛙的胚胎神經(jīng)峭細胞中能夠發(fā)揮作用。當他們關(guān)閉神經(jīng)峭中的這個基因的時候,胚胎就發(fā)生了畸形??_爾博士認為這項新工作是早期研究發(fā)展的必然結(jié)果。“深同源性正在受到此類研究的推動,這讓我們倍感欣慰。”他說。
“這是一種找出人類致病基因非常有效的方法,”加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的大衛(wèi) 布萊基斯科(David Platchetzski)表示,他沒有參與此項研究,“這可以讓我們更快地向前發(fā)展。”