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江蘇菲亞生物科技有限公司

原來(lái)影響身高的竟是不起眼的稀有變異

時(shí)間:2018-7-12閱讀:470
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    大家都知道,人類(lèi)身高是一個(gè)高度遺傳的多基因性狀。之前的研究確定了近700個(gè)對(duì)成人身高有貢獻(xiàn)的獨(dú)立變異。不過(guò),目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)等位基因是常見(jiàn)的(MAF >5%),位于編碼區(qū)之外,并且對(duì)身高的影響也很小。稀有變異和低頻率變異在何種程度上影響復(fù)雜性狀?這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有答案。

    近,由加拿大、英國(guó)和美國(guó)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)揭開(kāi)了部分答案。他們已經(jīng)確定了幾十個(gè)稀有或低頻率的人類(lèi)身高遺傳因素,而其中一些變異對(duì)成人身高的影響接近一英寸。

    在這項(xiàng)研究中,研究人員利用ExomeChip芯片,對(duì)458,927名個(gè)體的基因分型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,這些個(gè)體有著歐洲、非洲、東亞、南亞、西班牙和沙特阿拉伯血統(tǒng)。通過(guò)這個(gè)隊(duì)列及驗(yàn)證組的分析(包含另252,501名個(gè)體),研究人員將范圍縮小到600個(gè)變異,它們與個(gè)體的成年身高有著明顯的關(guān)聯(lián)。

    之后,研究人員繼續(xù)研究了83個(gè)非同義或剪接位點(diǎn)的變異。在參與者中,它們是稀有變異(MAF <1%)或以低頻率存在(1% < MAF ≤ 5%),包括與生長(zhǎng)障礙有關(guān)的基因的變異,以及落在之前發(fā)現(xiàn)的SNP附近的不常見(jiàn)變異。

與之前GWAS研究鑒定出的數(shù)百個(gè)常見(jiàn)變異不同,研究人員估計(jì),STC2、IHH及其他基因的低頻率變異有著相當(dāng)顯著的身高影響。比如,攜帶異常序列的 STC2 基因?qū)?huì)失去活性,從而使個(gè)體的身高增加 1-2 厘米。

    低頻率的等位基因似乎對(duì)身高有著更大的影響。我們的結(jié)果與基于理論積累和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的模型一致,表明對(duì)表型影響大的變異更可能是有害的,因此是稀有的。

通過(guò)基因分析、小鼠的功能實(shí)驗(yàn)及其他后續(xù)工作,研究人員探索了這些關(guān)聯(lián)的生物學(xué)基礎(chǔ),強(qiáng)調(diào)了骨骼生長(zhǎng)相關(guān)基因、激素信號(hào)通路及其他過(guò)程對(duì)身高的影響。他們指出,“我們的研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù),說(shuō)明稀有和低頻率的編碼變異對(duì)身高有貢獻(xiàn)。這一結(jié)論將對(duì)人類(lèi)復(fù)雜表型的預(yù)測(cè)產(chǎn)生影響。”

    作為其他人類(lèi)復(fù)雜性狀和疾病的模型,研究人員希望通過(guò)這種方法來(lái)預(yù)測(cè)常見(jiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。“我們的想法是,如果我們能理解人類(lèi)身高的遺傳學(xué),那么我們可以應(yīng)用這些知識(shí)來(lái)開(kāi)發(fā)遺傳工具,預(yù)測(cè)其他性狀或常見(jiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。”

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